天然产物开发与“地奥”

 

1988年，中科院成都生物所以自主研发的新药地奥心血康为依托，以研制该药的李伯刚研究员为首的课题组全体成员为骨干，建立了中科院成都生物研究所制药厂（现成都地奥集团有限公司），生产销售地奥心血康胶囊。经过20年的飞速发展，地奥集团已成为集天然药物、基因工程药物、合成药物、新型制剂研制于一体的大型骨干制药企业，是国内实力最强的药物研制、中试、生产基地之一，集团净资产已超过40亿元，连续11年利税总额居全国同行业前列。

 

长期以来，成都生物所面向国家需求，以生物资源发掘与有效利用为其重要科研方向，如今已是声名遐迩的地奥心血康，仅是该所天然产物发掘并实现产业化的一个成功案例。地奥心血康的原料，是早年人们不屑一顾的薯蓣，后来，经成都生物所科研人员深入研究，发现其有治疗心血管疾病的功能，“点石成金”，研制成了深受市场欢迎的治疗心血管病药物。

 

成都生物所副所长张国林说：“在天然产物开发领域，我们与地奥集团紧密合作，建立了上、中、下游全过程药物研发体系。成都生物所主要从事活性天然产物的发现及功能研究，复杂体系天然产物的快速分析与分离，药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性评价模型研究，心血管、糖尿病等疾病的预防和治疗药物、现代中药、功能性食品及其他相关产品的研究及开发。”

 

地奥集团自成立至今，一直都和成都生物所保持着亲密的“血缘关系”。成都生物所“百人计划”入选者、地奥集团药物研究所所长姬建新说：“成都生物所先后几任领导班子都非常重视天然药物和微生物研究基础向产业化的转移。至今，成都生物所仍在关键技术上为地奥集团提供了上游支撑。现在双方的合作目标是根据国内外竞争的需求配置科研资源、组织科研力量，完成以市场为导向的药物研发。”

 

自2001年以来，该所与企业合作，已获得7个新药临床批文、4个新药证书。

 

 

是谁“发现”了九寨沟？谦逊的成都生物所科研人员表示：说我们第一次“发现”并不准确，应该说我们首次提出保护九寨沟更为准确，因为首先发现九寨沟的当然是当地的老百姓。

 

继1975年恢复四川西部植被调查工作并向四川省及阿坝州领导提出保护九寨沟森林资源、建立自然保护区的建议后，1978年，刘照光、印开蒲等人再次进入九寨沟开展植被调查，此时，九寨沟的植被破坏程度已是令人触目惊心。成都生物所立即组织人员，撰写了《关于在四川建立几个自然保护区的报告》，同年10月，中科院成都分院领导向时任中科院院长的方毅作了汇报，中科院领导非常重视，并以文件的形式转送了农林部。

 

1978年12月15日，国务院批转国家林业总局《关于加强大熊猫保护、驯养工作的报告》，正式批准建立九寨沟等4个自然保护区。但与此同时，九寨沟内森林砍伐并未彻底停止，成都生物所又撰写了《四川森林资源开发利用上存在的问题及其后果调查报告》，引起了中央和四川省领导的重视，1979年初，九寨沟内森林采伐终于停止，并建立了自然保护区管理机构。

 

近年来，成都生物所开展了九寨沟生态环境与水资源生态保护研究，就旅游干扰对九寨沟环湖生物多样性、土壤质量的影响以及生态系统中的水循环规律进行了全面的研究，并在此基础上提出了九寨—黄龙地区生物多样性监测措施，建立了九寨—黄龙核心景区生态保护数据库。2007年，该所主持的四川“九寨—黄龙核心景区水资源及生态地质环境可持续发展综合应用研究”获四川省科技进步奖一等奖。

 

成都生物所还有许多关于生态环境保护的建议得到政府部门的采纳。如该所提出的建设岷山大熊猫和野生动物走廊带，进行森林植被恢复和相关科学研究的建议，受到了四川省人民政府和有关国际组织的高度重视。2003年10月，世界自然基金会（WWF）等联合召开了岷山大熊猫A、B种群土地岭走廊带森林恢复研讨会；2007年5月，岷山土地岭大熊猫走廊带恢复试验示范工作正式启动。2008年汶川大地震后，向国家提出了“高度重视大熊猫栖息地的恢复和保护工作的建议”，得到温家宝总理的批示。

 

成都生物所在长江中上游生态保护与生态恢复重建中开展了大量卓有成效的研究工作。

 

针对岷江上游山地生态退化的关键问题，以提高植被覆盖率和减少水土流失为目标，根据山地不同垂直带特点，该所率先提出了构建“恢复系统”和“保障系统”二元体系的生态建设思路……

 

成都生物所在茂县大沟流域建立的植被恢复示范区得到了朱镕基同志的高度赞扬，他在1999年视察大沟示范区后说：“大沟的生态恢复，5年初见成效，10年大见成效，从此看到了西部生态建设的希望。”

 

在大连市旅顺口渤海海湾中有座蛇岛，这是世界上唯一 一个只生存单一蝮蛇的海岛。日本人长谷川秀治鉴定该蝮蛇是中介蝮，很长一段时期大家都以他的研究为准。

 

1979年，成都生物所两栖爬行动物学家赵尔宓通过研究，发现蛇岛上的这种蝮蛇与中介蝮相比，有着截然不同的形态特征和生活习性，亦不同于国内已发现的任何一种蝮蛇。赵尔宓在《两栖爬行动物研究》上发表了《蛇岛蝮是一新种》的科研论文，将大连蛇岛上独有的这种蛇命名为“蛇岛蝮”，并对它的起源提出了自己的看法。之后，人们开始用这个新名字称呼这种被误认了40多年的蝮蛇。

 

像定名蛇岛腹这种历史性的研究，在成都生物所两栖爬行动物研究中不胜枚举。几十年来，该所在两栖类发表新亚科1个，新种或新亚种111个；在爬行类发表新属1个，新种或新亚种31个，受到中外学者的瞩目。该所馆藏的两栖爬行动物标本种类和数量均居全国第一位、亚洲第二位。

 

1969年成都生物所与中科院昆明动物所合作开展了西南边疆毒蛇调查及蛇伤防治研究，研制成功的“云南蛇药” 1978年获全国科学大会奖。1973年至1984年，该所参加中科院组织的青藏高原综合科学考察和横断山区综合考察，编写出版了《西藏两栖爬行动物》和《横断山两栖爬行动物》两本专著。该所主持编写的《中国动物志：爬行纲》和《中国动物志：两栖纲》等一系列重要专著也于近年相继出版。

 

近年来，成都生物所以青藏高原及周边地区两栖爬行动物重要类群为研究对象，深入开展行为学、个体与系统发育、神经生理学、生物地理学和分子进化等前沿交叉研究，取得了一系列具有国际先进水平的阶段性成果。

 

 

又要出新品种了，这对成都生物所这个以农业建所、在农业新技术研究方面颇有建树的研究所来说，算不上是什么新鲜事，但目前主研川育号的研究员吴瑜显得很高兴，他说：“小麦的区域性很强，北方的小麦在南方很难种植。长江中上游独特的气候条件，必须有针对性的小麦品种。”

 

成都生物所针对四川麦区及长江中上游地区的气候特点、主要病虫害，长期致力于小麦高产优质抗病新品种选育研究，先后育成了以川育系列为代表的高产优质抗病小麦新品种23个。其中，川育12、川育16、川育20等品种在生产上大面积推广应用，累计推广面积8000余万亩，为长江上中游地区小麦增产和品质改良起了重要作用。

 

农业生物技术研究中心主任余懋群的办公室内放有小麦、水稻、油菜等标本，这些都是他们的研究内容。

 

上世纪60年代，成都生物所针对长江中上游地区的环境气候条件，培育出了高产、抗病、适应性广的油菜新品种西南302，在多个省区大面积推广，是我国油菜良种种植面积最大的品种之一。该项成果1985年获国家科技进步奖三等奖。该所还培育出水稻良种科成一号、首个高产重穗型杂交稻II优746、我国第一个杂交黑米稻黑优一号……

 

选育好的品种离不开基础研究工作。成都生物所利用植物细胞工程、植物基因工程等现代生物学研究手段，在作物种质资源创制方面不断创新，从山羊草、大麦、青稞、燕麦、簇毛麦等植物中获得了大量抗白粉病、抗条锈病、抗逆性强的种质、新材料，并用于麦类新品种选育研究。

 

北京奥运会期间，机场大道两侧、鸟巢主会场、天安门广场等场所摆放着245万盆施用了特殊制剂的鲜花。这种特殊制剂就是成都生物所研制的天然脱落酸（S-ABA）。它是国际公认的植物抵御“逆境”的生物农药，像疫苗一样启动植物自身对逆境的抵抗或适应机制，提高植物的抗旱、抗寒、抗病和抗盐碱能力，维持作物在非正常气候、土壤、环境条件下的生长能力。

 

成都生物所自1993年以来，在国家自然科学基金、科技部的支持下，致力于脱落酸生产的发酵工程技术研究和在农林业生产上的应用研究。2006年以来，脱落酸高产菌株选育及发酵工艺技术取得重大进展，建立了低能耗的50吨发酵罐工艺技术。利用该工艺已在四川龙蟒福生科技公司建成国际上第一条液体深层发酵生产S-ABA 50吨发酵罐生产线。

 

该进展给美国合作公司VALENT BIOSCIENCES CORPORATION （VBC）极大的鼓舞和信心。该成果已由VBC公司在美国办理EPA登记，同时在大洋洲、美洲等地进行葡萄、花卉应用制剂的研制和示范。该成果已在日本、韩国等国完成水果及蔬菜生产应用示范，并获得韩国产品登记。

 

2008年1月16日，VBC研究与发展总监Prem Warrior博士和资深植物生长调节剂专家Wang Yueh博士来到成都生物所，双方签署了关于脱落酸项目的第三份协议——《脱落酸诱导植物抗病性的作用机理研究合作协议》。他们竖起大拇指对该项目负责人谭红研究员说：“你们的技术很好！”

 

在创新生物农药研发方面，成都生物所还研制成功生物农药宁南霉素，建立了两条20吨发酵罐规模的生产线，实现产值近2亿元，在中国和越南、泰国、韩国等国应用面积达3000多万亩，间接经济效益达35亿元。

 

 

“5·12”地震发生后，关于饮用水安全的谣言四起，市面上的瓶装水一抢而空，但没过多久，谣言就烟消云散。成都生物所研究员李旭东对此印象尤为深刻：“当时，四川省政府和我们及时沟通，组织了四川省的水污染专家，对灾区饮用水状况进行调查，并作出了应对方案。没有污染和疫情的蔓延，谣言自然不攻自退。”在此后进行的灾后重建环境评价中，成都生物所又承担了有关环境评价任务，是第一个完成任务的单位。

 

从上世纪70年代开始，成都生物所针对多种工业污水和城市生活污水，研发了一系列生物处理技术并得到迅速推广。“十五”以来，针对工业废水、中小城镇污水以及石油污染土壤，选育出降解多种污染物的高效功能菌300余株，研制出10余个高效微生物菌剂以及相应的综合处理技术和关键设备，已在上海宝钢、胜利油田、大庆油田等企业建立了示范工程30多个。“难降解有机工业废水高新生物处理技术与关键设备”研究2002年获北京市科技进步奖一等奖，“有毒有害有机废水高新生物处理技术”2003年获国家科技进步奖二等奖，“环境微生物菌剂研制及其在炼油与印染废水生物处理中的应用”获2007年四川省科技进步奖一等奖。

 

该所的环境微生物技术不仅有效处理了城市垃圾，还将垃圾变成了肥料。“七五”期间，成都生物所承担了中科院和四川省重大项目“城市有机生物质垃圾系统处理工程研究”，在成都将军碑垃圾场建立了垃圾处理中试示范装置，既能消纳有机垃圾，又能生产有机复合肥料，该成果1991年获中科院科技进步奖二等奖。“八五”期间，承担四川省重点项目“城市垃圾处理技术设备组合研究”，在四川宜宾建立了日处理200吨垃圾的工厂。“广东博罗200吨/日能量自给型城市生活垃圾堆肥系统示范工程”2004年获广东省科技成果奖一等奖。

 

“以前我们由于研究力量相对较弱，只能承担某些大项目的子课题，给一些大的科研机构‘打工’。‘十五’期间，研究所人才队伍和基础条件都有了很大的发展，我们已经牵头组织其他单位承担了一批“863”等国家大项目了。”李旭东说。

 

 

在成都生物所的实验室，经常可以看见有酿酒企业的科技人员前来探讨酿酒工艺。

 

成都生物所的“酒文化”已经有相当长的年头。早在上世纪60年代，由成都生物所与四川省食品发酵工业研究所、泸州大曲酒厂合作，承担“泸州大曲酒酿造过程中微生物性状、有效菌株生化活动及原有生产工艺的总结与提高”研究。研究发现：新窖、老窖之别主要是产己酸和丁酸的细菌数量悬殊并从梭状芽孢杆菌中分离出产酸量高的菌株，进行窖泥培养，生产出“香泥”，可使“新窖老熟”。成都生物所研究员庄名扬说：“这种人工老窖，在泸州酒厂进行生产试验，使酒质明显提高。”随后，成都生物所的科研人员新创了人工老窖的换代技术，提高了曲酒的优质品率，促进了名酒生产。

 

成都生物所通过多种方式积极推广“新窖老熟”技术，促进了我国泸型酒产量和质量的大幅度提高。仅四川省就有20多家酒厂的产品进入优质酒行列，取得显著经济效益。近年来，成都生物所又与泸州老窖集团、全兴集团、汾酒集团、河套集团、茅台集团、椰树集团等大型企业签订了合作协议，成为企业重要的技术支撑。

 

酿酒仅是成都生物所工业微生物研究的一部分，该所在氨基酸生物转化、纤维素微生物降解、能源微生物等方面也颇有建树，成为业内的翘楚。1998年，浙江绍兴亚美生化公司依托该所的技术建立了国内首家酶法转化生产L-苯丙氨酸工业化生产线。该所是我国率先开展了沼气微生物研究的单位之一，对传统沼气技术进行创新和技术提升，开发出低温高效发酵菌剂、秸秆预处理发酵菌剂等系列产品。“十一五”期间，又主持了国家“863”重大课题“木质纤维素原料生物高效转化技术及产品”，已初步开发出以纤维素原料生产燃料乙醇的高效转化技术……

 

 

50年岁月如梭。建所之初成都生物所仅有40余位职工，经过50年的发展、特别是知识创新工程实施以来的10年间，成都生物所的人才队伍得到了长足的发展。

 

成都生物所现有在编职工320余人。其中创新岗位人员平均年龄不到40岁，研究生以上学历人员占78％，具有博士学位的人员占45％。经过多年的努力，成都生物所在各个研究领域凝聚、培养、造就了一批战略科学家和拔尖人才。先后引进了“百人计划”入选者9人；7人被评为四川省学术技术带头人7人；近20人次获得全国优秀留学回国人员成就奖、中科院青年科学家奖、四川省杰出贡献奖、四川省有突出贡献专家等荣誉称号。

 

通过多年努力，成都生物所目前已经拥有了基本涵盖该所所有研究领域的4个博士学位授予点和7个硕士学位授予点；现有在读研究生250余人，不仅为研究所自身发展补充了新鲜血液，也为社会发展提供了高水平的专业人才。2007年该所生物学博士后科研流动站获得批准。同年，该所还进入中国科学院与第三世界科学院奖学金学者培训基地培养留学生。

 

回首50年跨越发展，成都生物所人始终致力于面向国家和区域的战略需求作研究。如今，成都生物所正在进一步凝练自己的发展目标，瞄准新时期国家重大战略需求：人口健康与天然药物、生态建设与环境治理、能源、现代农业与食品安全……

 

《科学时报》 (2008-11-7 A4 专题)