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科学家发现检测早期胰腺癌新方法
发表日期: 2017-07-25 作者: Jungsun Kim等 文章来源:《Science Translational Medicine》
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上周,《科学转化医学》杂志上刊登了宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Kenneth Zaret教授(研究通讯作者)和梅奥诊所的Gloria Petersen博士的研究成果,他们发现了一个新的与PDAC有关的标志物蛋白,与过去已知的一个标志物蛋白结合使用,检测的特异性高达98%,灵敏度也能达到87%!帮助医生区分健康人和PDAC的早、晚期阶段。

他们是如何做到的呢?首先,研究人员从晚期PDAC患者体内获得了他们的癌细胞,通过重编程让细胞回到干细胞状态,这样,研究人员就可以观察癌症干细胞是如何进入PDAC早期,再逐渐发展到晚期的。这种体外模型也是Zaret教授在2013年建立出来的,并且,这也是第一个胰腺癌的人体细胞体外模型。

利用这个模型,研究人员发现了107个异常增加的蛋白,其中53个在健康人中的表达量非常小,通过逐一的实验,研究人员锁定了3个可能推动PDAC发展的蛋白——基质金属蛋白酶2MMP2)、MMP10和血浆凝血酶敏感蛋白2THBS2)。接下来,研究人员检测了20名志愿者(10PDAC患者,10名健康人)血液中这三种蛋白的含量,想知道它们在人体内血液内的存在情况,是否可以作为判断PDAC分期的证据。

然而这三名“候选人”中只有THBS2脱颖而出。在确定了THBS2有可能成为新的PDAC标志物后,研究人员随即在两组患者中进行了验证实验。在第一组(phase 2a)的189名患者中,研究人员将THBS2与传统使用的标志物CA19-9做了对比,他们发现,在不分期的PDAC和早期PDAC的诊断中,THBS2AUC值分别为0.8420.832,而CA19-90.8460.845,这样来看,似乎CA19-9还略胜一筹?

但是这枚“老牌肿瘤标志物”是由有不小的局限性的,首先,它并非在胰腺癌中特异存在,在结直肠癌、食道癌和肝癌等中也会异常增加。其次,在非癌变的胰腺炎和胆管炎中,CA19-9同样增加,因此,可能会出现不少假阳性情况。过去的研究显示,CA19-9敏感度在69%以上,特异性为78%,美国临床肿瘤协会曾提出,不建议将CA19-9作为单独的胰腺癌鉴别指标。

既然单独的不可以,那么如果将这两个效果都不错的蛋白结合使用呢?综合两种蛋白检测后,PDAC和早期PDAC诊断的AUC值分别达到了0.9560.946

这样来看,CA19-9THBS2联合使用似乎是最好的选择,于是第二组验证实验(phase 2b)开始了。这组试验增加了样本数量,共包括539名患者,在这一组中,CA19-9THBS2联合使用的AUC值与第一组相似,也达到了0.970.96。这个检测方法的敏感度达到87%,特异性超过了98%!无论是早期还是中晚期,新方法检测的AUC值都超过了0.95

而且,研究人员经过比对健康人和不同阶段PDAC患者血液中的THBS2的水平,初步给出建议,判定PDAC的临界值为42 ng/ml

事实表明,THBS2CA19-9联合确实提高了区分两种疾病的准确度,2a组和2b组的AUC值分别从0.7740.816CA19-9单独使用)提高到了0.8420.867

Zaret教授表示,THBS2的检测并不复杂,现有的技术完全能够解决,在他们的实验中,CA19-9THBS2联合使用高度准确地识别出了PDAC的不同阶段,而且比现有的包括CA19-9在内的检测方法更好。接下来,他们将继续扩大实验样本量,并且广泛招募未经他们诊断的胰腺癌患者,进一步验证和完善这个检测方法,希望能够早日进入真正的临床使用。(来源:生物探索)

 

Detection of early pancreatic ductal adenocarcinoma with thrombospondin-2 and CA19-9 blood markers

 

Abstract  Markers are needed to facilitate early detection of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), which is often diagnosed too late for effective therapy. Starting with a PDAC cell reprogramming model that recapitulated the progression of human PDAC, we identified secreted proteins and tested a subset as potential markers of PDAC. We optimized an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) using plasma samples from patients with various stages of PDAC, from individuals with benign pancreatic disease, and from healthy controls. A phase 1 discovery study (n = 20), a phase 2a validation study (n = 189), and a second phase 2b validation study (n = 537) revealed that concentrations of plasma thrombospondin-2 (THBS2) discriminated among all stages of PDAC consistently. The receiver operating characteristic (ROC) c-statistic was 0.76 in the phase 1 study, 0.84 in the phase 2a study, and 0.87 in the phase 2b study. The plasma concentration of THBS2 was able to discriminate resectable stage I cancer as readily as stage III/IV PDAC tumors. THBS2 plasma concentrations combined with those for CA19-9, a previously identified PDAC marker, yielded a c-statistic of 0.96 in the phase 2a study and 0.97 in the phase 2b study. THBS2 data improved the ability of CA19-9 to distinguish PDAC from pancreatitis. With a specificity of 98%, the combination of THBS2 and CA19-9 yielded a sensitivity of 87% for PDAC in the phase 2b study. A THBS2 and CA19-9 blood marker panel measured with a conventional ELISA may improve the detection of patients at high risk for PDAC.

 

原文链接:http://stm.sciencemag.org/content/9/398/eaah5583/tab-pdf

 


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